GMP驗(yàn)證中潔凈廠房驗(yàn)證（HAVC）空調(diào)驗(yàn)證

1.什么是潔凈空調(diào)系統(tǒng)呢？

HVAC采暖、通風(fēng)和空調(diào)系統(tǒng)是一個(gè)能夠通過(guò)控制溫度、相對(duì)濕度、空氣運(yùn)動(dòng)于空氣質(zhì)量（包括新鮮空氣、氣體微粒和氣體）來(lái)調(diào)節(jié)環(huán)境的系統(tǒng)的總稱(chēng)?？諝鈨艋到y(tǒng)能夠降低或升高溫度、減少或增加空氣濕度和水分、降低空氣中顆粒煙塵污染物的含量。

2.HVAC系統(tǒng)構(gòu)成和工作原理

3.潔凈空調(diào)系統(tǒng)的主要功能如下

3.1 維持潔凈室的溫度；

3.2 維持潔凈室于相鄰環(huán)境的正壓和負(fù)壓要求，有效防止交叉污染；

3.3 將HVAC系統(tǒng)對(duì)空調(diào)空間所造成的空氣污染降低到zui低程度；

3.4 滿足室內(nèi)通風(fēng)要求，并為保持室內(nèi)正壓提供補(bǔ)風(fēng)；

3.5 通過(guò)加濕或除濕處理，保持室內(nèi)相對(duì)濕度；

3.6 如有要求，可提供維持潔凈室潔凈度分級(jí)和段面風(fēng)速所需要的空氣流量。

4.無(wú)隔板過(guò)濾器（空氣過(guò)濾器）

4.1初效過(guò)濾器

用于預(yù)過(guò)濾，捕集外部空氣中經(jīng)常出現(xiàn)的較大的顆粒，也用于以延遲中效過(guò)濾器的使用時(shí)間。

4.2中效過(guò)濾器

過(guò)濾器成本相對(duì)較高，一般用于yi級(jí)下游，用于捕集較小顆粒物的微粒，用于保護(hù)分管及高效過(guò)濾器。

4.3 高效過(guò)濾器

設(shè)置在排風(fēng)口，具有過(guò)濾效率高、阻力低、容塵量大等特點(diǎn)。

5.潔凈室環(huán)境組成

6.HAVC系統(tǒng)驗(yàn)證-URS

7.廠房布局驗(yàn)證

確認(rèn)房間的布局是否符合URS要求。

8.空調(diào)系統(tǒng)功能劃分確認(rèn)

確認(rèn)各空調(diào)系統(tǒng)的劃分符合URS要求。

9.換氣次數(shù)設(shè)計(jì)確認(rèn)

確認(rèn)各房間的換氣次數(shù)是否符合URS要求

10.潔凈室人員數(shù)量控制

10.1國(guó)家《GMP規(guī)范》中提出的“潔凈室（區(qū)）內(nèi)人員數(shù)量應(yīng)嚴(yán)格控制。"的規(guī)定，其最終目的是保護(hù)潔凈環(huán)境的空氣質(zhì)量，防止過(guò)多的進(jìn)入人員會(huì)帶來(lái)的空氣質(zhì)量及環(huán)境的污染，從而造成對(duì)產(chǎn)品的污染和交叉污染，特別是在潔凈區(qū)（室）內(nèi)，因此提出限制人員的規(guī)定要求；

10.2《GMP規(guī)范》中僅有“潔凈室（區(qū)）與非潔凈室（區(qū)）"的分別，而對(duì)“潔凈區(qū)（室）"僅進(jìn)行了“空氣潔凈度"的劃分：并同時(shí)對(duì)“潔凈區(qū)（室）在生產(chǎn)過(guò)程中的管理"提出了諸如：工藝流程、設(shè)備、生產(chǎn)操作、潔凈衣物、器具清潔洗消等方面的管理規(guī)定；

10.3但為了加強(qiáng)管理，進(jìn)出潔凈區(qū)（室）內(nèi)的人員數(shù)量可以這樣計(jì)算管理：按照《醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房設(shè)計(jì)規(guī)范》的要求：①保證室內(nèi)每人每小時(shí)的新鮮空氣量不小于40m3。

②根據(jù)不同的空氣潔凈度和工作人員數(shù)量，醫(yī)藥工業(yè)潔凈廠房?jī)?nèi)人員凈化用室面積，一般可按潔凈區(qū)設(shè)計(jì)人數(shù)平均每人4～6㎡計(jì)算。

③人數(shù)=生產(chǎn)區(qū)域人數(shù)+QA+取樣人數(shù)+生產(chǎn)或質(zhì)量部門(mén)監(jiān)管人數(shù)+藥監(jiān)局檢查人數(shù)

通過(guò)驗(yàn)證，檢測(cè)潔凈區(qū)（室）內(nèi)不同潔凈級(jí)別處的空氣潔凈度質(zhì)量，以確定潔凈區(qū)系統(tǒng)內(nèi)允許的最大人員數(shù)量是多少。

11.壓差設(shè)計(jì)確認(rèn)

確認(rèn)各房間的壓差符合URS要求，不同級(jí)別潔凈間之間的壓差應(yīng)不大于10Pa。

12.溫濕度設(shè)計(jì)確認(rèn)

確認(rèn)各房間的溫濕度符合URS要求，溫度應(yīng)控制在18℃-26℃，相對(duì)濕度應(yīng)控制在45%RH-65%RH。

13.照度設(shè)計(jì)確認(rèn)

確認(rèn)各房間的照度符合要求，主要工作室的照度應(yīng)大于300Lux。

14.氣流流型確認(rèn)

潔凈室氣流形式可以分為單向流或非單向流兩種。如果綜合利用兩種氣流，通常叫做混合氣流。

15.空調(diào)自?xún)魰r(shí)間如何測(cè)試：將環(huán)境污染到靜態(tài)的100倍，是開(kāi)著空調(diào)還是先關(guān)閉空調(diào)，等到了100倍再開(kāi)？開(kāi)著空調(diào)人為污染最高才不到10倍，怎么解？

100：1是自?xún)?/span>方法，對(duì)于濃度達(dá)不到的可用恢復(fù)率檢測(cè)方法，具體換算公式可以參考ISO14644-3或者GB/T25915-3。

16.空調(diào)回風(fēng)，送風(fēng)選擇一個(gè)監(jiān)控溫濕度，用哪個(gè)好？

空調(diào)系統(tǒng)控制溫濕度可以分兩個(gè)層面理解，一是通過(guò)送風(fēng)提供房間溫濕度，在此層面上，送回風(fēng)監(jiān)測(cè)都可以。二是平衡，或者去除房間的產(chǎn)熱產(chǎn)濕，在此層面上，回風(fēng)更科學(xué)。所以?xún)?yōu)選回風(fēng)監(jiān)控，更有代表性。

17.yi級(jí)和er級(jí)潔凈區(qū)：溫度20~24℃，相對(duì)濕度45%RH~60%RH；C級(jí)和D級(jí)潔凈區(qū)：溫度18~26℃，相對(duì)濕度45%RH~65%RH；為什么會(huì)有這樣的溫濕度要求差異？

當(dāng)藥品生產(chǎn)無(wú)特殊要求時(shí)，潔凈室的溫度范圍可控制在18℃~26℃，相對(duì)濕度控制在45%RH~65%RH。由于無(wú)菌操作核心區(qū)對(duì)微生物要求較高，對(duì)該區(qū)域的操作人員的服裝穿著有特殊要求，通常進(jìn)入該區(qū)域的操作人員會(huì)穿著兩層潔凈服，因此該區(qū)域的溫濕度要求相對(duì)嚴(yán)格一些可按如下數(shù)值設(shè)計(jì)。

18.yi級(jí)潔凈區(qū)GMP規(guī)定微生物＜1，空調(diào)系統(tǒng)PQ測(cè)試的時(shí)候，發(fā)現(xiàn)有個(gè)別培養(yǎng)皿長(zhǎng)菌，有人認(rèn)為多點(diǎn)計(jì)算平均值，結(jié)果合格就可以放行。也有人認(rèn)為，長(zhǎng)菌就是不合格。該怎么處理呢？

個(gè)人對(duì)于平均值的理解如下：

每個(gè)測(cè)試樣品的取樣量或測(cè)試時(shí)間和標(biāo)準(zhǔn)規(guī)定不一致，如GMP規(guī)定沉降菌的單位為“cfu/皿*4小時(shí)"，但實(shí)際僅放置了0.5小時(shí)，檢測(cè)結(jié)果應(yīng)使用平均值的計(jì)算方法折合到標(biāo)準(zhǔn)單位。每點(diǎn)連續(xù)取多個(gè)樣品，以平均值作為該點(diǎn)微生物負(fù)荷水平；每個(gè)區(qū)域，多個(gè)測(cè)試結(jié)果取平均值，作為該區(qū)域微生物負(fù)荷水平；標(biāo)準(zhǔn)定義為“＜1"，可以另類(lèi)理解是定義為“0"，“＜1"代表著未檢出，是基于當(dāng)前的檢測(cè)條件而言。不使用“0"，是考慮了檢測(cè)的不確定性。對(duì)于微生物檢測(cè)結(jié)果的判定，應(yīng)每點(diǎn)單獨(dú)判定，“＜1"就意味著只要有微生物檢出，就算是超標(biāo)，就應(yīng)該進(jìn)行調(diào)查分析。對(duì)于微生物負(fù)荷水平的平均值，一般不用于判定是否合格，主要用于統(tǒng)計(jì)分析，如:潔凈區(qū)微生物負(fù)荷分析、微生物負(fù)荷趨勢(shì)分析報(bào)告等。如果把“＜1"理解為可以多點(diǎn)或多個(gè)測(cè)試數(shù)據(jù)取平均值（小數(shù)），平均值＜1即判定合格，這種判定方法是不妥的。

19.空調(diào)系統(tǒng)是不能清潔的，日常維護(hù)怎么做？

維護(hù)工作有很多，簡(jiǎn)單列舉,供參考：初效、中效應(yīng)定期清洗或更換，高效過(guò)濾器的泄漏率定期測(cè)試或評(píng)估是否堵塞，必要時(shí)更換。定期檢查空調(diào)機(jī)組的其它機(jī)械部分如：風(fēng)機(jī)潤(rùn)滑，風(fēng)機(jī)皮帶磨損更換（或皮帶張力調(diào)整），表冷器、蒸汽盤(pán)管內(nèi)外部的定期清洗等?？照{(diào)系統(tǒng)風(fēng)量、壓差等參數(shù)在監(jiān)測(cè)過(guò)程中發(fā)現(xiàn)偏移，需要糾偏調(diào)整?？照{(diào)系統(tǒng)相關(guān)的儀表，定期校準(zhǔn)。

20. C/D級(jí)潔凈區(qū)的壓差梯度設(shè)計(jì)和調(diào)試均為10Pa，但有波動(dòng)，偶爾會(huì)低于10Pa（zui低8Pa），質(zhì)量部認(rèn)為壓差和GMP規(guī)定不符，需要重新調(diào)節(jié)，但工程部認(rèn)為這個(gè)差值很小，出現(xiàn)時(shí)間也不多，不會(huì)影響產(chǎn)品質(zhì)量，不需要調(diào)節(jié)，該怎么去管理？

CFDA GMP規(guī)定，不同潔凈區(qū)壓差應(yīng)≥10Pa；EU GMP和FDA GMP規(guī)定，潔凈區(qū)對(duì)外壓差應(yīng)維持10~15Pa(推薦值)；從GMP規(guī)定來(lái)說(shuō)，壓差低于10Pa屬于偏差，應(yīng)該進(jìn)行處理，質(zhì)量部的意見(jiàn)沒(méi)錯(cuò)。從這個(gè)問(wèn)題的源頭來(lái)說(shuō)，設(shè)計(jì)院設(shè)計(jì)壓差是10Pa，沒(méi)有考慮壓差的波動(dòng)情況。質(zhì)量部和工程部應(yīng)該溝通確定一個(gè)范圍如13±2Pa。在這個(gè)基礎(chǔ)上去管理了。

21.懸浮粒子

21.1取樣點(diǎn)數(shù)量

在GMP附錄1提出懸浮粒子測(cè)試方法可參照ISO14644-1。取樣點(diǎn)最小數(shù)量（N_L）可以根據(jù)ISO14644-1中“表A.1-有關(guān)潔凈室區(qū)域的取樣點(diǎn)"進(jìn)行設(shè)計(jì)。如果潔凈室面積小于2m²，可以選定額外的取樣點(diǎn)，同時(shí)考慮GB/T16292-2010的要求，每個(gè)潔凈室取樣點(diǎn)最小數(shù)量一般設(shè)計(jì)為不少于2個(gè)。

21.2取樣位置

人員是對(duì)環(huán)境產(chǎn)生活性和非活性微粒的重要因素，通常選擇門(mén)口（人員流動(dòng)較大）、操作臺(tái)面附近（生產(chǎn)活動(dòng)多）、回風(fēng)口附近（粒子濃度較大區(qū)域）、距回風(fēng)口最遠(yuǎn)角（容易形成氣流死角）等位置，同時(shí)應(yīng)考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。

21.3取樣量

可由公式V_s=(20/C_n )×1000確定。

公式中：V_S代表取樣點(diǎn)的單次；zui低取樣量，用升（L）表示；C_n代表相關(guān)等級(jí)規(guī)定的最大被考慮粒徑之等級(jí)限值（每立方米的粒子數(shù)量）；20代表粒子濃度處于該等級(jí)限值時(shí)，可被檢測(cè)到的粒子數(shù)。

22.浮游菌

22.1取樣點(diǎn)數(shù)量

參考懸浮粒子要求。

22.2取樣位置

除參照“動(dòng)態(tài)"懸浮粒子取樣位置確定要求外，同時(shí)應(yīng)考慮微生物污染極有可能對(duì)產(chǎn)品質(zhì)量造成不良影響及最有可能表現(xiàn)出實(shí)際生產(chǎn)過(guò)程中微生物擴(kuò)散最嚴(yán)重的位置或者有助于污染蔓延的區(qū)域。

22.3取樣量

參考“靜態(tài)"浮游菌測(cè)試要求，浮游菌測(cè)試方法請(qǐng)參考GB/T 16293-2010。

23.沉降菌

23.1取樣點(diǎn)數(shù)量

參考“動(dòng)態(tài)"懸浮粒子取樣點(diǎn)數(shù)要求。

23.2取樣位置

參考“動(dòng)態(tài)"浮游菌取樣位置選擇要求。

23.3最少培養(yǎng)皿數(shù)

參考“靜態(tài)"沉降菌測(cè)試要求。

23.4每個(gè)取樣點(diǎn)一般采樣一次，同一位置可使用多個(gè)沉降碟連續(xù)進(jìn)行監(jiān)測(cè)并累積計(jì)數(shù)，每個(gè)位置的沉降碟累計(jì)暴露時(shí)間為4小時(shí)，沉降菌測(cè)試發(fā)法請(qǐng)參考GB/T 16294-2010。

24.表面微生物

24.1取樣點(diǎn)數(shù)量

依據(jù)表面微生物取樣位置評(píng)估結(jié)果確定。

24.2取樣位置

通?？紤]每個(gè)生產(chǎn)環(huán)境與產(chǎn)品的接觸程度，很可能給產(chǎn)品帶來(lái)生物負(fù)荷的位置，包括最難接近或最難清潔、滅菌或消毒位置，設(shè)備表面，儲(chǔ)存容器，傳送帶，人員手套及墻壁、地面、門(mén)把手、椅子、測(cè)試儀器、傳遞窗、控制面版等位置；同時(shí)應(yīng)考慮選擇的取樣位置不能干擾潔凈環(huán)境或增加產(chǎn)品污染的風(fēng)險(xiǎn)。

25.安裝確認(rèn)（IQ）

26.運(yùn)行功能確認(rèn)（OQ）

27.性能確認(rèn)（PQ）

公司背景介紹：

華譜&澤恒是專(zhuān)注于為生物制藥行業(yè)提供實(shí)驗(yàn)室儀器計(jì)量校準(zhǔn)、GMP驗(yàn)證服務(wù)/3Q驗(yàn)證/設(shè)備確認(rèn)/廠房驗(yàn)證的專(zhuān)業(yè)服務(wù)商。我們給制藥客戶解決的是一站式QC/QA/工程/驗(yàn)證等事業(yè)部的質(zhì)控外包服務(wù)。

我們活躍于許多關(guān)鍵市場(chǎng)領(lǐng)域，從細(xì)胞/基因治療領(lǐng)域、抗體藥方向、干細(xì)胞治療到疫苗生產(chǎn)等生物制藥領(lǐng)域，一直以來(lái)都是圍繞生物醫(yī)藥客戶實(shí)現(xiàn)讓“讓制藥體系更安全"為使命，提高服務(wù)的效率、降低行業(yè)的成本、踐行好的客戶服務(wù)體驗(yàn)。自主品牌：華譜（上海）檢測(cè)技術(shù)有限公司、澤恒計(jì)量檢測(cè)（北京）有限公司。